Drei Monate nachdem er die Phoenix Foundation verlassen hat und nach Nigeria gezogen ist, legt Mac seine Differenzen mit seinem Vater beiseite und kehrt zurück, als er erfährt, dass Jack das Ziel eines mörderischen Diktators ist, den er hintergangen hat.

Als Jack ein Notsignal von einem seiner alten Delta-Kameraden erhält, der in einem fremden Land fälschlicherweise des Terrorismus beschuldigt wird, rekrutieren MacGyver und Jack schnell den Rest von Jacks altem Delta-Team und führen eine nicht genehmigte Rettungsaktion durch.

MacGyver, Riley, Bozer und Leanna gehen undercover auf einem College-Campus, um einen Geheimagenten ausfindig zu machen, der Studenten rekrutiert, um tödliche Anschläge in der ganzen Welt zu verüben. Außerdem schließt sich Jack dem Kopfgeldjäger Billy Colton bei der Jagd nach einem Kautionsflüchtling an, ist aber besorgt, als er erfährt, dass Billy Riley einen Job angeboten hat.

MacGyver und Riley müssen mit Hilfe von Vasil, einem verzweifelten Vater, einen Weg finden, einen mit flüssigem Sauerstoff gefüllten Tankwagen durch ein von Rebellen besetztes Gebiet zu fahren und ihn an ein Kinderkrankenhaus zu liefern, bevor er ausgeht. Außerdem hilft Riley MacGyver bei der Entscheidung, ob er seinen Vater wieder in sein Leben lassen soll oder nicht.

Als der Versuch von Oversight, den Anführer eines Drogenkartells gefangen zu nehmen, schiefgeht, eilen MacGyver und Jack nach Mexiko, um ihren Boss zu befreien, während sie während der Dia de Muertos-Feierlichkeiten durch das Herz des Landes rasen. Außerdem nutzen Bozer und Riley Halloween als Ablenkung, um Informationen über einen Mann zu sammeln, der des Verrats beschuldigt wird.

Murdoc entführt MacGyvers Freundin Nasha, um Mac zu zwingen, ihm zu helfen, seinen Sohn Cassian vor einem Entführer zu retten. Außerdem taucht eine gefährliche Person aus Murdocs Privatleben auf, die Mac einen Einblick in die Vergangenheit des Schurken gewährt.

Matty schickt MacGyver und das Team nach Ghana, um eine Festplatte aus einer Elektroschrottdeponie zu bergen, die von einem mächtigen und gewalttätigen Mann betrieben wird. Aber als Matty sich weigert, zu verraten, was sich auf der Festplatte befindet, außer einer mysteriösen Datei namens "Dragonfly", spekuliert das Team darüber, was ihr so wichtig sein könnte.

MacGyver und das Team begeben sich auf eine gefährliche Entführungsaktion, nachdem ein irischer Geheimdienstoffizier an sie herangetreten ist und behauptet, den Aufenthaltsort von "The Ghost" zu kennen, einem tödlichen Bombenbauer, den Mac seit Jahren jagt.

Als ein Fläschchen mit einem tödlichen Virus aus dem Zentrum für Seuchenkontrolle in Atlanta gestohlen wird, müssen MacGvyer und sein Team es zurückholen, bevor der Dieb eine weltweite Pandemie auslöst.

Matty offenbart dem Team ein schockierendes Geheimnis: Sie hat einen Ehemann, der seit acht Jahren verdeckt in einer kriminellen Organisation namens S-Company arbeitet. Als sein Status als CIA-Agent ans Licht kommt, braucht Matty MacGyver, um ihren Mann zu finden und zu befreien, bevor es zu spät ist.

Mac und Jack machen sich auf den Weg zu einem Entspannungswochenende in Las Vegas, aber ihr Mini-Urlaub wird abgebrochen, als jemand aus ihrer Vergangenheit sie entführt und in einen Betonraum sperrt. Außerdem beauftragt Matty Riley, Bozer und Leanna damit, einen Diamanten mit terroristischen Informationen von einer Prinzessin in Mailand zu stehlen.

Phoenix tut sich mit einer Frau zusammen, die tagsüber eine Fußballmama und nachts eine Meisterdiebin ist, um einen ihrer Kontakte, einen Unterweltkriminellen, zu fangen, der sie angeheuert hat, eine schmutzige Bombe zu stehlen.

Als MacGyver Riley und Bozer für ein Wochenende zum Überlebenstraining in die Wildnis mitnimmt, nehmen die Dinge eine Wendung, als sie auf eine gewalttätige Gruppe von Kriminellen stoßen, die in der rauen Natur nach einer verlorenen Geldkiste suchen. Außerdem machen Jack und Matty einen Road Trip, um Mattys Ex-Mann und seine Familie ins Zeugenschutzprogramm aufzunehmen.

Ein internationaler Verbrecherboss bietet Matty einen Deal an, den sie nicht ablehnen kann - er wird sich in ihre Obhut begeben, wenn er in die Vereinigten Staaten zurückkehren darf, um seine Tochter vor den Traualtar zu führen. MacGyver und sein Team stürmen die Hochzeit, um sicherzustellen, dass der Verbrecherboss nicht flieht, und müssen feststellen, dass sie nicht die einzigen sind, die auf der Veranstaltung auf der Lauer liegen.

Nach einer überraschenden Bekanntschaft mit Phoenix' neuestem Rekruten, Desi, werden MacGyver und sein Team beauftragt, einen ATF-Waffenspürhund zu begleiten und zu beschützen, auf den ein Kopfgeld ausgesetzt ist, und müssen feststellen, dass sie nicht die Einzigen sind, die bei der Waffenübergabe abstürzen.

Phoenix muss die Leiche eines Piloten bergen, dessen Flugzeug beim Testen eines experimentellen Laserkartierungssystems, das MacGyver entwickelt hat, abgestürzt ist. Außerdem versucht Riley, den Hacker zu identifizieren, der ein SWAT-Team dazu gebracht hat, sie und Elwood zu verhaften.

MacGyver und sein Team werden gebeten, ein Rätsel zu lösen, das sich hinter verschlossenen Türen abspielt, als ein Mann verschwindet, der in einem abgelegenen, hochsicheren internationalen Saatguttresor arbeitet.

Als Nicholas Helman wieder auftaucht, um eine Mordserie zu veranstalten, ist der Phoenix gezwungen, sich Hilfe von der Person zu holen, die ihn am besten kennt: seinem Schützling Murdoc.

MacGyver und Desi helfen einer Gruppe von syrischen Flüchtlingen, die von Menschenhändlern verfolgt werden. Außerdem ist Bozer in Los Angeles im Auto von Oversight gefangen, das zur Explosion gebracht wurde.

Als zwei amerikanische Touristen während einer "No-Go-Schnitzeljagd" durch einige der gefährlichsten Länder der Welt verschwinden, geht das Phoenix-Team undercover als Rucksacktouristen auf die Suche nach ihnen und bringt sie lebend nach Hause.

Mattys Ex-Mann Ethan bittet sie um Hilfe, als eine kriminelle Organisation, die S-Company, seine Frau und seine Tochter entführt und Matty vor die Frage stellt, ob sie bereit ist, Verrat zu begehen, um ihm zu helfen, seine Familie zu retten. Außerdem schließt sich Riley Billy Colton und Mama Colton bei einer Mission in Paris an und macht eine herzzerreißende Entdeckung.

MacGyver bekommt es mit einem gerissenen neuen Gegner zu tun, dessen sorgfältig ausgeklügelte Pläne Mac vor eine unmögliche Wahl stellen: das Leben eines Freundes oder das von Hunderten von Unschuldigen zu retten. Außerdem erhält Mac neue Informationen, die einen Keil zwischen ihn und seinen Vater treiben werden.