Le cardinal Della Rovere est empoisonné alors qu'il célèbre l'eucharistie dans une petite église. Cesare lui rend visite alors qu'il est alité et lui conseille fermement de rejoindre le camp des Borgia. Peu après, à Rome, le pape réunit ses fils pour préparer sa vengeance contre les familles qui l'ont trahi au premier rang desquelles les Sforza. En parallèle, Cesare et Juan continuent à se déchirer.

Paolo se rend à Rome dans l'espoir de revoir Lucrezia et de connaître son enfant. Le pape, sensible à la condition de Vittoria, décide de se mêler au peuple romain pour découvrir la façon dont il vit. Peu après, il mandate Giulia pour mettre de l'ordre dans les finances de la curie et redistribuer l'argent des bonnes œuvres aux pauvres. Puis il veut assainir l'atmosphère de Rome en débarrassant la ville de ses pigeons.

Cesare prend soin de Lucrezia, totalement bouleversée. Elle refuse de s'occuper de son enfant. Rodrigo tente de la raisonner mais la jeune femme reste prostrée. Pendant ce temps, Della Rovere, qui se fait désormais appeler frère Giuliano, prépare minutieusement sa vengeance. Rodrigo oblige Juan à partir en Espagne pour choisir une épouse. Parallèlement, le roi de France prévoit d'attaquer Rome à nouveau.

Tandis que le pape célèbre la retraite de Charles VIII et de ses troupes, Cesare apprend que le couvent de Sainte Cecilia, où Ursula s’est retranchée, n’a pas été épargné. Arrivé sur place, il découvre que les femmes ont été violées et massacrées. Il jure de faire payer les Français et demande à Micheletto de constituer une milice secrète. Parallèlement, le pape reçoit la visite de Ludovico Sforza, duc de Milan, et de son épouse.

Cesare est envoyé au château de Forli pour porter un message à Catherine Sforza. Après sa trahison, le pape exige qu’elle vienne s’agenouiller devant lui. Rodrigo, de son côté se rend à Florence avec le cardinal Sforza. Il souhaite écouter dans l’ombre les prédications d’un frère qui réclame la destitution du pape. Peu après Della Rovere s’entretient avec le moine.

Le cardinal Della Rovere complote pour empoisonner le pape. Il tente de rallier un jeune moine à son projet. Cesare revient de son séjour à Forli...

Juan Borgia revient d'Espagne avec des présents, notamment une panthère venue du Nouveau Monde pour Lucrezia, et une boîte de cigares pour son père...

Juan Borgia revient auréolé de gloire du siège tenu autour du château de Caterina Sforza, à Forli. Cesare apprend une autre version des faits par Hernando...

Le pape a décidé de se débarrasser une bonne fois pour toutes de Savonarole en l'excommuniant. A Rome, le duc de Gênes retire sa demande en mariage...

Le pape s'inquiète de la situation de son fils, qui a disparu, et demande à Cesare de le chercher. Bientôt, le corps du jeune homme est retrouvé...